期刊简介
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Narure：骨髓中的痛觉神经是造血干细胞动员的关键，通过饮食辣椒素刺激痛觉神经，可以增加小鼠造血干细胞的释放
时间：2024-12-03 16:07:02
生活中，很多人“无辣不欢”。《Narure》新研究表明吃辣可以增加造血干细胞进入循环。
美国艾尔伯特·爱因斯坦医学院的研究人员发现：骨髓中的痛觉神经是造血干细胞动员的关键，通过饮食辣椒素刺激痛觉神经，可以增加小鼠造血干细胞的释放。题目为：Nociceptive nerves regulate haematopoietic stem cell mobilization。
研究背景
迁移能力是造血干细胞(HSCs)的一个特征，HSCs在发育过程中会迁移到不同的造血部位，并不断从骨髓中释放出来。HSCs的迁移特性有助于其从血液中采集并移植用于治疗癌症。
此外，在一些捐赠者中，动员的造血干细胞的产量可能不足，这表明需要改进方法来刺激它们的动员。
在暴露于皮肤、肺和肠道外部环境的组织中，痛觉感受器神经元能检测到破坏性刺激，并能通过释放神经递质和其他调节分子来调节随后的免疫反应。
然而，除了对疼痛的感知，痛觉感受器在诸如骨髓这样的深部组织中的作用还没有被很好地理解。
研究内容与结果
研究人员用免疫荧光法分析泛神经标志物Ⅲ类β微管蛋白(TUBB3)的表达，观察骨髓中的总神经密度。研究发现染色区域的绝大多数(约77%)由CGRP(降钙素基因相关肽)标记的痛觉神经组成，而不是传统认为的交感神经。
小鼠遗传模型研究结果表明，痛感神经和交感神经并不是一个回路，而是作为平行的输出调节因子协作维持骨髓内的造血干细胞。
通过评估痛觉神经元分泌的神经递质CGRP以及肾上腺素信号(来源于交感神经)对HSCs调节的特定作用发现，CGRP的持续输送使HSCs的数量恢复到控制水平。
通过使用泛β肾上腺素受体激动剂，HSCs数量也恢复到控制水平，这进一步表明痛觉神经和交感神经形成一个整合的传出神经网络，调节稳态HSCs功能。
G-CSF(粒细胞集落刺激因子)对HSCs的动员部分受外周交感神经源性去甲肾上腺素信号的控制。因此，研究人员探讨了在骨髓微环境中释放痛觉感受器神经源性神经递质影响G-CSF诱导的HSCs动员的可能性。
与对照组小鼠相比，RTX(树脂毒素，辣椒素同源物)诱导的痛觉神经元单独消融导致动员表型造血干细胞、集落形成祖细胞和LSK细胞在G-CSF反应中的显著减少。
与减少动员相一致的是，与神经完好的小鼠相比，经RTX处理的小鼠的脾脏大小及其HSCs含量显著减少。但是没有观察到骨髓中的造血功能缺陷，这表明缺乏痛觉感受神经元会选择性地影响HSCs的流出。
这些数据表明，痛觉感受器神经元需要驱动G-CSF诱导HSCs从骨髓动员到血液中。
由于CGRP在HSCs维持中与肾上腺素信号协同作用，研究人员接下来研究了它在HSCs动员中的作用。研究发现，CGRP治疗导致骨髓细胞外液中CGRP水平显著增加，并显著增加G-CSF动员的HSCs数量。
通过药理学手段和遗传学手段分别消除交感神经和痛觉神经后发现，虽然这对骨髓中造血干细胞的维持没有影响，但显著降低了G-CSF介导的造血干细胞动员，说明痛觉神经具有和交感神经类似的作用，可以影响造血干细胞的黏附或迁移。
这些结果表明，G-CSF诱导的HSCs动员受到痛觉神经源性神经肽CGRP的调控。
为了研究CGRP如何促进HSCs的释放，研究人员评估了CGRP受体的功能，CGRP受体是由CALCRL和RAMP1的异二聚体形成的，两者都是启动对CGRP的反应所必需的。研究表明，Ramp1的缺失选择性地损害了HSCs进入循环系统。
为了确定哪些细胞是痛觉感受器的靶点，研究人员测量了Ramp1在各种基质和造血因子中的表达水平。研究发现在造血干细胞中检测到强有力的表达。
为了确定Ramp1是否在造血或骨髓基质间室中被需要，研究人员将Ramp1-/-或Ramp1+/+小鼠的骨髓细胞反向移植到受致命辐射的Ramp1+/+或Ramp1 -/-受体中，生成嵌合小鼠。
研究发现，CGRP通过其异二聚体受体RAMP1-CALCRL作用于造血细胞，促进HSCs的释放。
随后，研究人员发现在服用CGRP后，参与HSCs运送的受体(CXCR4、VLA4或CD44)的表达没有变化，这表明了一种独立于这些受体的机制。
为了获得更深入的机理分析，研究人员通过RNA测序分析了Ramp+/+和Ramp1-/-小鼠纯化HSCs中基因表达的全基因组变化。
基因集富集分析揭示了与Gαs-腺苷酸环化酶-cAMP途径相关的基因的下调。这些结果表明CGRP-RAMP1通路通过激活下游Gαs-腺苷酸环化酶cAMP信号来促进HSCs的动员。
研究评估了接受多次化疗的小鼠，研究结果表明，G-CSF诱导的HSPC动员显著受损，但通过CGRP给药可明显缓解这种缺陷。这些数据表明，CGRP诱导的信号广泛地促进了HSCs的释放。
辛辣食物导致的“辣味”是一种痛觉，会激活痛觉感受神经。基于此，研究人员给小鼠的饮食中添加辣椒素，发现它们骨髓细胞外液中CGRP的水平显著增加，由G-CSF诱导的造血干细胞入血也显著增多。
总结
痛觉感受器神经元通过分泌降钙素基因相关肽(CGRP)来驱动粒细胞集落刺激因子(G-CSF)诱导的HSCs动员。CGRP通过受体活性修饰蛋白1(RAMP1)和降钙素受体样受体(CALCRL)直接作用于HSCs，通过激活Gαs/腺苷酸环化酶/cAMP途径促进HSCs的释放。
摄入含有辣椒素(辣椒的天然成分，可以触发痛觉神经元激活)的食物，可显著增强小鼠的HSCS动员能力。
研究人员后还在文章提到，以较低剂量刺激疼痛，比如每天吃10个墨西哥红辣椒，持续4天，是很有可能动员体内的造血干细胞的。